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利用抗体治疗HIV大有可为

2018-11-02 00:34:31生物谷
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核心提示:人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV),即艾滋病(AIDS,获得性免疫缺陷综合征)病毒,是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年,HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(lentivirus),属逆转录病毒的一种。

  人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV),即艾滋病(AIDS,获得性免疫缺陷综合征)病毒,是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年,HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(lentivirus),属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞,进而阻断细胞免疫和体液免疫过程,导致免疫系统瘫痪,从而致使各种疾病在人体内蔓延,最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速,难以生产特异性疫苗,至今无有效治疗方法,对人类健康造成极大威胁。

  自上世纪八十年代以来,艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织(WHO)统计,据估计,2017年,全世界有3690万人感染上HIV,其中仅59%的HIV感染者接受抗逆转录病毒疗法(ART)治疗。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一,因此急需深入研究HIV的功能,以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害,HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作,但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。

  近年来,科学家们在利用抗体治疗HIV感染方面取得重大的进展,生物谷小编特地梳理了一下,供大家阅读。

  1.Nature:重大进展!组合使用TLR7激动剂和广泛中和抗体可杀死潜伏的HIV病毒库

  doi:10.1038/s41586-018-0600-6

  在一项新的研究中,Barouch及其同事们证实组合使用旨在靶向HIV的广泛中和抗体(bNAb)和刺激先天免疫系统的Toll样受体7(TLR7)激动剂能够延缓HIV在停止服用ART药物的猴子体内反弹。这些发现提示着这种双管齐下的方法代表着一种潜在的靶向这种病毒库的策略。相关研究结果于2018年10月3日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Antibody and TLR7 agonist delay viral rebound in SHIV-infected monkeys”。

  Barouch及其同事们研究了感染HIV样病毒(HIV-like virus, 即SHIV)的44只恒河猴,并在感染一周后开始用ART药物治疗两年半。在96周后,将这些恒河猴分成四组。一组,即对照组,未接受任何进一步的研究性治疗。另外的两组仅给予TLR7激动剂或仅给予bNAb抗体。第四组同时给予TLR7激动剂和bNAb抗体。所有恒河猴都继续接受ART药物治疗,直至第130周停止这种治疗,在这时,这些研究人员开始监测这些恒河猴的血液中是否有SHIV病毒反弹的迹象。

  正如预期的那样,在对照组中,所有的恒河猴都快速地发生SHIV病毒反弹并且它们具有比较高的病毒载量峰值,而在仅给予这种TLR7激动剂的恒河猴中,几乎所有的恒河猴也是如此。但是在接受这种联合治疗的恒河猴中,11只恒河猴中的5只在6个月内没有发生SHIV病毒反弹。此外,另外6只发生SHIV病毒反弹的恒河猴显示出比对照组中的恒河猴更低的病毒载量峰值。仅给予bNAb抗体的恒河猴表现出可检测到的SHIV病毒反弹,不过这种病毒反弹有所延迟。

  2.Science子刊:治愈HIV感染有戏!抗α4β7疗法削弱HIV感染者胃肠道中的淋巴细胞会集

  doi:10.1126/scitranslmed.aau4711

  在一项新的研究中,来自美国西奈山伊坎医学院等研究机构的研究人员首次描述了一种可能导致胃肠道中的称为淋巴细胞会集(lymphoid aggregates)的免疫细胞群体减少的机制,其中淋巴细胞会集是维持HIV病毒库的重要避难所。鉴于肠道在HIV感染中发挥着重要的作用,这些发现可能对参与研究治愈HIV感染的科学家们是有兴趣的。相关研究结果发表在2018年10月3日的Science Translational Medicine期刊上,论文标题为“Anti-α4β7 therapy targets lymphoid aggregates in the gastrointestinal tract of HIV-1–infected individuals”。论文通信作者为西奈山伊坎医学院医学(胃肠病学)副教授Saurabh Mehandru博士。

  这些研究人员设计了一项涉及6名患有轻度炎症性肠病(IBD)且伴随HIV-1感染的人接受抗α4β7药物---特别是维多珠单抗(vedolizumab, VDZ)---治疗的实验。VDZ已成为控制IBD患者病情的一线药物,在这些患者中,它表现出强大的疗效和出色的安全性。他们研究了血液和肠道中的免疫细胞,并描述了30周内接受VDZ治疗的免疫学和病毒学效应。

  3.Nature:组合使用两种强效的抗体可在数月内抑制人体内的HIV病毒

  doi:10.1038/s41586-018-0531-2

  抗HIV药物已阻止了数百万人因患上艾滋病(AIDS)而过早死亡,但是HIV感染者必须每天服用这些药物,而且是终生服用。如今,一项针对少数人的临床研究首次表明输注两种强效的抗HIV抗体能够在数个月之内完全抑制HIV病毒。如果这些研究结果在更大规模的研究中得到验证的话,那么它们就可能简化对那些难以每天服用药物的HIV感染者的治疗,降低耐药性出现的风险,甚至有助于降低HIV传播率。

  美国洛克菲勒大学免疫学家Michel Nussenzweig及其同事们选择了两种抗体:3BNC117和10-1074,这两种抗体的功效都比之前测试的一种抗体更强,并且能够“中和”更广泛的HIV变异体。这些所谓的广泛中和抗体自然地出现在一些多年来一直遭受不受控制的HIV感染的患者体内,不过在此过程中,这些抗体几乎不会控制这种病毒感染。在这项临床试验中,11名通过服用抗逆转录病毒药物(ARV)成功抑制了体内HIV感染随后停止服用这种药物的患者接受三次这两种抗体输注。相关研究结果发表在2018年9月27日的Nature期刊上,论文标题为“Combination therapy with anti-HIV-1 antibodies maintains viral suppression”。

  在这11名停止服用ARV药物的人中,有9人在平均15周内将这种病毒抑制到标准测试中的检测水平以下,在此之后,HIV水平发生了反弹。分析结果表明最HIV病毒水平最早发生反弹的两个人在这项临床试验开始时具有抵抗这两种抗体的HIV变体。令人关注的是,有两名参与者在停止服用ARV药物一年后,仍然没有发生HIV病毒水平反弹。

  4.Nat Med:临床试验表明输注两种强效的抗体可在数月内抑制人体中的HIV病毒

  doi:10.1038/s41591-018-0186-4

  抗HIV药物已阻止了数百万人因患上艾滋病(AIDS)而过早死亡,但是HIV感染者必须每天服用这些药物,而且是终生服用。如今,一项针对少数人的临床研究首次表明输注两种强效的抗HIV抗体能够在数个月之内完全抑制HIV病毒。如果这些研究结果在更大规模的研究中得到验证的话,那么它们就可能简化对那些难以每天服用药物的HIV感染者的治疗,降低耐药性出现的风险,甚至有助于降低HIV传播率。

  美国洛克菲勒大学免疫学家Michel Nussenzweig及其同事们选择了两种抗体:3BNC117和10-1074,这两种抗体的功效都比之前测试的一种抗体更强,并且能够“中和”更广泛的HIV变异体。这些所谓的广泛中和抗体自然地出现在一些多年来一直遭受不受控制的HIV感染的患者体内,不过在此过程中,这些抗体几乎不会控制这种病毒感染。在这项临床试验中,7名未接受抗逆转录病毒药物(ARV)治疗因而在临床试验开始时具有相对较高的HIV病毒水平的患者接受三次这两种抗体输注。相关研究结果于2018年9月26日在线发表在Nature Medicine期刊上,论文标题为“Safety and antiviral activity of combination HIV-1 broadly neutralizing antibodies in viremic individuals”。

  这两种抗体在临床试验开始时具有高水平HIV病毒的人体中表现不佳,但是在这7名参与者中,有4人在大约3个月的时间内确实成功地抑制了HIV。那些从一开始就对这些抗体输注没有作出反应的人携带着躲避这两种抗体的HIV病毒。Nussenzweig说,“最终,这可能并不适合所有人,而且它是非常昂贵的。但是如果你想到癌症,那么我们在利用免疫疗法治疗它方面取得了重大突破。对HIV而言,还无法做到这一点。”

  5.Cell:科学家发现天然杀伤细胞可以调节抗HIV抗体的生成

  doi:10.1016/j.cell.2018.08.064

  在开发疫苗刺激免疫反应以防止HIV感染的过程中,研究人员一直都聚焦于寻找或者产生一种特殊的可以中和病毒的抗体。这些广泛中和性抗体(bnAbs)在大约50%的感染HIV的病人体内最终都会产生,但是它们产生的时间太晚以至于无法有效抵抗HIV,因为它们产生时HIV病毒已经反复突变并已经插入到病人的基因组中了。

  如果找到一种方法使人在HIV感染之前就产生bnAbs,那么它们就可以抑制遇到的HIV病毒,而近日来自杜克人类疫苗研究所的研究人员就成功地找到了一个重要的蛋白质,它在产生了bnAbs的人体内高度活跃。这个蛋白质叫做RAB11FIP5,涉及天然杀伤性细胞的分布和功能的改变,而天然杀伤细胞是病毒感染过程中最早产生响应的免疫细胞。天然杀伤细胞还在自身免疫疾病中扮演重要角色。

  Haynes和他的同事设计了实验分析可以产生bnAbs的HIV感染者和非感染者的分子差异。他们分析了239名感染者,发现他们几乎都是两个极端——一半的人bnAbs含量极高,而另一半则极低。研究人员使用了RNA测序去确定与抗体产生相关的分子的差异,结果发现RAB11FIP5基因表达存在显著差异。

  “这些数据表明天然杀伤细胞调节着bnAbs的产生,而Rab11是HIV抗体反应的一个调节因子。”文章作者Todd Bradley说道。“这是一个新的信号通路,我们希望可以在注射疫苗的过程中通过调节这个通路以产生更好的HIV抗体反应。”

  6.Nature:特殊抗体或能帮助开发出广谱高效性的HIV疫苗

  doi:10.1038/s41586-018-0517-0

  大约1%感染HIV的个体机体中会产生阻止大多数病毒毒株的特殊抗体,这些广泛作用的抗体或许为科学家们开发有效的HIV疫苗提供了关键;近日,一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中,来自苏黎世大学的科学家们通过研究发现,HIV的基因组或许是决定抗体产生的关键性决定因素。

  这些年来研究人员一直在搜寻这些关键因子,目前他们已经鉴别出了多个因子,比如,病毒载量和病毒多样性、个体感染的持续时间、以及受影响个体的种族都会影响患者机体的免疫反应。研究者Huldrych Gunthard表示,这项研究中我们通过研究发现了另外一种因素,即HIV病毒的基因组。

  文章中,研究人员对大约4500名HIV感染者的血液样本和相关数据进行分析,这些样本来自于瑞士HIV队列研究和苏黎世HIV初级感染研究中;最终研究人员发现了303组潜在的传播对(transmission pairs),即一对患者机体中拥有类似的病毒基因组RNA信息,这也就表明,这两名患者可能感染了同一病毒株。

  研究者Alexandra Trkola表示,能够抵御HIV的特殊抗体能够结合病毒表面的包膜蛋白,这些包膜蛋白根据病毒种类和亚型的不同而不同;研究人员仔细检查了病毒基因组非常相似的多对患者,同时还分析了患者机体中所产生的广谱中和性抗体的活性,结果发现,一种特殊的包膜蛋白或许会诱发这些有效的防御机制。

  7.NEJM:重大进展!人体临床试验表明伊巴利珠单抗可用于治疗多重耐药性HIV感染

  doi:10.1056/NEJMoa1711460; doi:10.1056/NEJMp1808729

  在一项新的研究中,来自美国耶鲁大学医学院和凯泽基金会研究所等研究机构的研究人员报道在晚期的耐药性HIV感染的患者中,一种新的HIV药物可减少HIV病毒复制和增加免疫细胞的水平。当与现存的HIV药物联合使用时,这种新的药物对已用完有效治疗方案的患者而言是一种很有前景的策略。相关研究结果发表在2018年8月16日的New England Journal of Medicine期刊上,论文标题为“Phase 3 Study of Ibalizumab for Multidrug-Resistant HIV-1”。论文通信作者为TaiMed Biologics公司的Stanley Lewis博士,论文第一作者为耶鲁大学医学院的Brinda Emu博士。

  对一些HIV感染者而言,现有的药物疗法无法抑制这种病毒,这导致耐药性出现和疾病恶化。尽管有几种HIV药物有效地靶向这种病毒,但是十年来还没有一种新的HIV药物被批准用于治疗这种疾病。2018年3月,FDA批准了伊巴利珠单抗(ibalizumab),它靶向HIV入侵CD4 T细胞(一种免疫细胞)所需的一种主要受体。这种新的作用机制能够阻止HIV入侵靶细胞。

  包括耶鲁大学在内的多个机构参与了这项研究,招募了40名遭受多重耐药性HIV感染的患者。除了失败的治疗方案外,这些患者在一周内通过静脉注射接受一剂伊巴利珠单抗治疗。在此之后,他们接受了伊巴利珠单抗与优化治疗方案组合治疗六个月。

  这些研究人员发现,在接受伊巴利珠单抗治疗一周后,在参加这项研究的40名患者中,绝大多数患者(占83%)中的HIV病毒载量(即血液中检测到的HIV数量)下降了。在25周后,将近一半患者的病毒载量下降到检测水平之下。他们还报道这些患者的CD4 T细胞水平增加了。他们说,一名患者经历了一次不良事件,这种不良事件被认为与伊巴利珠单抗治疗相关,也因此导致这名患者退出这项研究。

  Emu说,这些研究结果对这些耐药性HIV感染者人群而言是非常显著的:“这些患者处于晚期的耐药性HIV感染阶段,具有有限的治疗方案。在6个月内,观察到这些患者中的大多数人体内的HIV病毒受到抑制是令人振奋的。对遭受高度耐药性HIV感染的患者来说,这些结果代表着一种急需的新作用机制。”

  8.Immunity:新的抗体分析方法可加快合理的HIV疫苗开发

  doi:10.1016/j.immuni.2018.07.009

  在一项新的研究中,来自美国斯克里普斯研究所的研究人员提出了一种更快的方法来分析实验性疫苗抵抗HIV和其他病原体的结果。他们的新方法让科学家们快速地评估对一种病原体或疫苗作出反应时个体产生的全部抗体谱,并确定这些抗体是否可能有效地抵抗这种病原体。相关研究结果于2018年8月7日在线发表在Immunity期刊上,论文标题为“Electron-Microscopy-Based Epitope Mapping Defines Specificities of Polyclonal Antibodies Elicited during HIV-1 BG505 Envelope Trimer Immunization”。论文通信作者为斯克里普斯研究所的Lars Hangartner博士和Andrew Ward博士。

  通过这项新研究,科学家们终于有了一种方法来几乎实时地绘制抗体进化图谱。这项新技术建立在斯克里普斯研究所领导的免疫学突破和一种称为电子显微镜的成像技术的基础上。利用这种成像技术可揭示出与靶病原体(如HIV)结合在一起的抗体的结构。

  这些研究人员使用了在一项HIV疫苗试验的不同阶段收集的兔子血样样品。他们对这些样品进行了纯化,将纯化的分子进行降解,直到他们能够提取出抗体片段。他们随后将这些抗体片段与它们的靶标(即病毒蛋白)混合在一起,并在电子显微镜下对它们进行成像,从而揭示出免疫系统如何发起对病原体的攻击。

  这种新方法基于一种称为负染色成像(negative stain imaging)的相对低技术含量的方法,这有助于这些研究人员发现有希望的抗体,或者更常见的是,发现不那么吸引人的抗体。

  最后,这些研究人员能够快速地发现一种疫苗是否推动免疫系统沿着正确的道路行进。在一种疫苗不起作用的情形下,这种方法能够给人们提供有关如何改进这种疫苗的信息。

  为了更仔细地观察这些抗体,Ward利用高科技的低温电子显微镜获得了这些抗体与它们的病毒靶标结合在一起时的高分辨率三维图片。这些详细的图片揭示出可能有助于科学家们改进未来的实验性HIV疫苗的更多细节。

  9.JCI:重磅!香港大学科学家开发出新型通用型抗体药物 有望加速HIV-1的预防和免疫治疗!

  doi:10.1172/JCI96764

  近日,一项刊登在国际杂志Journal of Clinical Investigation上的研究报告中,来自中国香港大学的科学家通过研究开发出了一种抵御HIV/AIDS的通用性抗体药物,通过工程化开发出一种串联双特异性的广谱中和性抗体,研究人员或许就有望利用这种新型抗体药物来有效抵御所有基因分化的HIV-1毒株,同时还能促进人源化小鼠模型机体中潜在感染细胞中病毒的有效清除。

  文章中,研究人员开发了一种新型的单基因编码的串联广谱中和性抗体,名为“BiIA-SG”,其能够实现一石二鸟的目的,通过吸附到宿主蛋白CD4上,BiIA-SG就能从战略上攻击入侵免疫细胞的HIV-1从而保护CD4 T细胞,BiIA-SG不仅能够有效抵御124种遗传多样性的HIV-1菌株,还能够有效抑制病毒在人源化小鼠体内的活性。

  此外,对BiIA-SG进行基因转移就能够延长药物在体内的作用效果,从而有效消除人源化小鼠体内感染细胞中的HIV-1,因此研究人员认为,BiIA-SG有望作为一种新型通用型的抗体药物来有效预防HIV-1的干感染以及进行相应的免疫治疗。

  10.Nat Med重磅!科学家发现强效广谱抗HIV抗体!单次注射保护37周!

  doi:10.1038/s41591-018-0001-2

  根据美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)的一项最新研究,两种经过基因修饰的广谱中和性抗体(bNAbs)可以保护恒河猴免受HIV样病毒的感染。在给两种强有力的HIV bNAbs引入基因突变后,研究人员制备了两种分别叫做3BNC117-LS和10-1074-LS的静脉注射型抗体 。单次注射每种抗体都可以在长达37周的时间里保护2组(每组6只)每周暴露于猿-人类免疫缺陷病毒(simian-human immunodeficiency virus,SHIV)的猴子免受感染,而不接受抗体治疗的猴子三周后就感染HIV。SHIV是一种常用于HIV非人灵长类动物研究的人造病毒 。

  这项研究由NIAID分子微生物学实验室主任Malcolm A. Martin博士领导,还评估了联合两种抗体进行皮下注射的疗效——皮下注射是资源匮乏地区最实用的注射方式。这种bNAb混合物在浓度为单一抗体1/3的情况下可以为猴子提供平均20周的保护时间。

  Martin博士的研究团队发现引入的基因突变增加了抗体注射后的持久性,从而延长了保护时间。这些突变不会影响抗体和病毒结合的方式,但是会增强它们的活性,如果在人类身上也是这样的话,这在理论上可以降低人们接受治疗的频率。这种方法联合了其他药物候选 物和可以在缺乏HIV疫苗的情况下发挥长期保护作用的生物医学技术。目前在非洲和美国有两项正在进行的大型3期临床实验研究抗体介导的保护作用。

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