英美研发出更好的艾滋疗法

　　科学家在对抗艾滋病病毒(HIV)的战斗中取得了重要的进步。根据日前发表于《自然》杂志上的一项研究，来自英国伦敦帝国理工学院和美国哈佛大学的研究人员已经培育出一种可以揭示被称为整合酶结构的结晶——整合酶被发现于逆转录酶病毒，如艾滋病病毒中。科学家相信，这一寻觅了20多年的成果具有带来更好治疗方法的潜力。

　　当艾滋病病毒传染给人类时，它利用整合酶将其基因信息复制到后者的DNA(脱氧核糖核酸)上。在该项研究之前，很多科学家都曾尝试揭示绑定病毒DNA的整合酶的三维结构，但均未成功。

　　最新的针对艾滋病病毒的抗逆转录酶病毒药物是通过封闭整合酶发挥效用的，但是科学家并不能确切地了解这些药物是如何工作以及如何能够缓解病情的。研究人员只能通过获得高质量的结晶来确定这种分子体系的结构。

　　在这项新的研究中，科学家利用从被称为原型泡沫病毒(PFV)的逆转录酶病毒中获得的一种整合酶培养结晶。基于对PFV整合酶及其功能的了解，研究人员断定，它和艾滋病病毒整合酶非常相似。

　　在长达4年的研究过程中，科学家进行了4万多次试验，他们从中只培养出了7种结晶。而仅仅有一种高质量的结晶可以确定三维结构。

　　参与该项研究的伦敦理工学院的Peter Cherepanov博士说：“这是一个真正令人惊奇的事情。当着手进行研究的时候，我们就知道这个计划非常困难，很久之前其他人已经尝试过很多的方法并且放弃了。”

　　Cherepanov补充说：“因此这需要从头开始。我们以寻找一种更加能够经得住结晶考验的艾滋病病毒整合酶模型开始。尽管经历了很多次失败的尝试，我们的努力终于得到了回报。”

　　在实验室培养了结晶之后，研究人员利用位于英国牛津郡金刚石光源的巨型同步加速器收集这些结晶的X射线衍射数据，这使得他们可以确定其长期寻求的结构。

　　研究人员将结晶浸入抑制整合酶药物雷特格韦(也被称为艾生特)和Elvitegravir溶液中，第一次观察到这些抗逆转录酶病毒药物如何绑定整合酶并使其失去活性。该研究揭示出逆转录酶病毒整合酶具有与较早前研究所预测的完全不同的结构。

　　该整合酶结构的可用性意味着研究人员开始完全了解现有的抑制整合酶药物是如何工作的，以及如何改进它们，如何阻止艾滋病病毒对其产生抗药性。

　　为了建立生产性感染，艾滋病病毒必须嵌入一个DNA，进而将其基因信息复制到宿主细胞染色体中。强制整合是逆转录酶病毒复制的特点，并且定义了一种不可逆转的感染，该细胞将变成前病毒DNA的永久载体。与整合、DNA分裂以及链转录有关的起催化作用的活动是病毒衍生酶整合酶实现的。

　　研究人员发现，逆转录酶病毒整合酶在结构上和体系原理上是与多种酶相关的，包括细菌和真核转座酶、V(D)J重组酶RAG1/2、核糖核酸酶H以及起催化作用的RNA(核糖核酸)诱导沉默复合体(RISC)子单元。

　　研究人员指出，3种基本逆转录酶之一的整合酶是一种重要的药物靶标。精心挑选的艾滋病病毒整合酶抑制剂是非常有效的抗病毒药。虽然整合的很多方面依旧是神秘的，然而很显然，它严重依赖保护病毒cDNA的细胞体系，并将其运送到细胞核里面，引导其进入一个转录活跃区域，最终修复整合媒介。

　　已经证明数种细胞蛋白质参与艾滋病病毒整合，其中一些与整合酶蛋白质具有物理相互作用。一种人类染色体相关蛋白质晶状体上皮源性生长因子(LEDGF)是艾滋病病毒整合酶在人类细胞内的主要因子。

　　这个转录因子结合艾滋病病毒整合酶，调节其酶活性，阻碍病毒蛋白质到达核染色质，并且促成慢病毒在转录单元内整合的特性。研究人员认为，这种重要的相互作用可能提供了重新锁定慢病毒整合与创造更安全的携带者基因疗法的关键。

（实习编辑：吴春丽）

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