非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂研究进展（待续）

　　人免疫缺陷病毒感染引起的免疫缺陷综合症，已在全球范围蔓延。有效控制和治疗AIDS已成为全国政府和研究部门的当务之急。HIV属于RNA指导逆转录病毒，又分为HIV-1型和HIV-2型。世界上大部分地区的艾滋病患者是被HIV-1病毒所感染，现有药物主要是抑制HIV-1型病毒的复制。

　　在HIV-1的复制循环中，逆转录酶在完成RNA指导的DNA合成、RNA水解反应和DNA指导的DNA合成过程中起着十分重要的作用。因此，HIV-1逆转录酶是抗HIV/AIDS药物设计的一个重要生物靶点。目前市场上出现的以HIV-1逆转录酶为靶点的药物按作用机制和化学结构可分为核苷类逆转录酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂。

　　NNRTIs与核苷类化合物不同，其糖环部分为开链结构，因为缺少5’-位羟基，不能进行磷酰化，不参与DNA合成，它们和RT相互作用的机制不同于HIV-1 NRTIs,而是通过与HIV-1 RT的非底物结合部位结合间接影响非底物结合部位的构型，产生抑制活性。近年来，为克服NRTIs临床长期应用而引发的毒副作用，非核苷类化合物在治疗HIV-1方面得到迅速发展，如奈维雷平、地拉韦定和依非韦仑。

　　另外，鉴于此，近年来有关其他新型结构的NNRTIs的相关研究发展特别迅速，文本详细阐述该类药物的研究进展。 1奈维雷平 奈维雷平商品名维乐命，属于双吡啶并二氮酮类化合物，简称TSAO类化合物。该药物是由美国FDA批准的第一个NNRTI，由Behringer Ingelheim制药公司开发，人细胞毒性治疗指数>8000。

　　奈维雷平结合于HIV-1 RT掌区β折叠与拇指亚区底部之间的口袋部位，像机器齿轮中的砂砾一样阻碍拇指亚区向催化掌区移动;或在活性部位干扰关键氨基酸残基的活性构象，两种途径均可抑制RT的催化活性。 2地拉韦定 地拉韦定商品名Rescriptor，属于双杂环哌嗪类化合物。

　　该药起初是由Upjohn实验室和其他药物平行开发出来，经初期临床测试，转而用于抗HIV-1药物研究。该药由美国Pharmacia&Upjohn公司开发，已于2000年5月29日由三共和华纳·兰伯特公司在日本上市。 地拉韦定可引发HIV-1耐药变异，RT氨基酸突变部位为TYrl81cys及Pro236leU。

　　为提高化合物的抗耐药病毒株活性，另合成一些BHAP类似物，其哌嗪基母核被烷氨基哌啶基部分取代得到化合物，体外筛选试验显示活性较强。 AAP-BHAPs类化合物对含有已知变异部位的HIV-1 RT具有广谱抗病毒活性，但是代谢过程中N-去烷基化比其哌嗪类化合物更易发生，为提高化合物3-吡啶取代基的稳定性，合成一系列3-烷氧基取代类似物，其稳定性虽然得以提高，但抗病毒谱有所下降。BHAP类似物环哌嗪U-87261也在研发中。

　　双方杂环基硫脲类化合物是一类最近报道的BHAP类似物，其中N-[1-(1-呋喃甲酰甲基)]-N’-[2-(噻唑基)]硫脲对HIV-耐药株可在纳摩尔至低微摩尔浓度范围内显示较强的抑制活性。 3依非韦仑 依非韦仑，由Merck和Dupont公司共同研制而成，Bristol-Myers　Squibb公司开发生产，该药对高病毒载量患者疗效明确。

　　商品名Sustiva、施多宁，其分子结构中4-位碳上有一个手性中心，只有S-构型才具有抗HIV-1 RT活性，可以通过从消旋体拆分或者不对称合成直接得到该消旋体化合物。 除述FDA批准已进入临床的药物之外，下文将根据化学结构类型，分别讨论处于临床前研发阶段的各类NNRTIs化合物。

　　4 HEPT类 1-[(2-羟乙氧基)甲基]-6-(苯硫基)胸腺嘧啶(HEPT)是继无环鸟苷后又一个含有核苷碱基而不含有糖环的具有抗病毒活性的非核苷类化合物。HEPT可选择性抑制HIV-1对MT-4细胞的细胞病变作用，对其他逆转录病毒包括HIV-2无效。近年来世界各国科学家以HEPT骨架为基础进行结构改造，以寻找高效低毒的新药。其中代表化合物为MKC-442及TNK-651(7)。

　　Buchheit考察了HEPT与其他化合物之间的配伍作用，发现HEPT与Calanolide A配伍效果最佳，几乎所有耐药病毒株均具有抑制作用。 孟哥等在研究构数关系的基础上，借助计算机辅助药物设计，选择HEPT类似物MKC-442为先导化合物，考虑到HIV-1RT晶体结构中尚有较大的疏水性空间未被药物分子充分填充，设计以空间体积较大的奈甲基取代苄基，经过生物活性筛选，发现该类化合物具有较强的抗HIV-1RT的活性，进一步改变萘环取代位置设计不同系列化合物(8和9)，发现奈环取代的化合物8，其生物活性远远高于β-取代的化合物9，其中1-乙氧甲基-5-异丙基―6―(1-奈甲基)尿嘧啶次之。

　　SGI工作站上对接研究返现HIV-1　RT和化合物相互作用是采取一定方向性，位于HIV-1　RT　NNB　中的α-取代奈甲基的芳香性较高，有利于提高化合物和底物酶间的疏水性相互作用而提高活性，构效关系表明，奈环有进一步改造的可能性。

　　为克服耐药性问题，针对HIV-1 RT的多变异特性，兼具有奈环芳香环和环乙烷柔韧构象的四氢化萘系列化合物(10)也被设计合成用来抑制HIV-1变异病毒株。 5 DABOs类 二氢烷氧苄基嘧啶酮与HEPT结构类似，其分子结构中含有一个苄基部分和一个烷基或环烷基侧链，后者通过氧桥键与尿嘧啶或胸腺嘧啶碱基相连，称为DABOs类化合物，嘧啶环2-位侧链氧原子被硫原子取代后得到硫代DABOs，抗HIV-1活性增强近10倍。

　　DABOs和S-DABOs6-为苄基为1-奈甲基取代后，活性会增强。嘧啶环的N-3位烷基化和C-4位的C=0转换为其生物电子等排体C=S均是丧失抗HIV-1活性。 当1-奈甲基换成2-奈甲基取代时，生物活性略微降低。活性最好的化合物EC50值抵达微摩尔浓度范围，可与Nevirapine相媲美，如化合物13、14、15EC50分别为1.1μmol/L、0.3μmol/L和1.0μmol/L，选择性指数分别为>300、>900、>300。

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