非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂研究进展（待续）

　　目前，Loviride正处于临床试验研究阶段。 11咪唑类 代表药物AG1549(S-1153，24)，化学名：2-氨基甲酰氧甲基-5-(3，5-二氯苯硫基)—4—异丙基—1—(嘧啶基-4)甲基—1H-咪唑。目前正作为抗HIV-1药物进行临床测试，结果显示，其生物活性比奈维雷平和地拉韦定强10倍，而且对现有NNRTI产生耐药性的HIV病毒株也有活性。

　　对于Efavirenz，HIV　RT需在2个或3个氨基酸部位发生变异才可以对AG1549产生耐药性，而对地拉韦定和奈维雷平产生抗药性，HIV RT 只需在一个氨基酸部位发生变异。 12硫代氨基甲酸酯类 硫代氨基甲酸酯类化合物是苄基噻唑硫脲类衍生物的电子等排体，在纳摩尔浓度范围内可对MT-4细胞中野生型HIV-1产生抑制活性。

　　活性较强的化合物在邻苯二甲酰亚胺部分4-位被甲基取代，N-苯环的对位有消极取代后活性最强，其EC50=0.01μmol/L。 13 TSAO类 这是一类新型结构抗HIV-1抑制剂。当极性、亲脂性或者芳香性基团通过不同长度的柔性聚亚甲基链和N-3位相连后所得化合物显示出比其母体化合物强2~6倍的抗病毒活性。

　　14二芳基醚类 第二代非核苷逆转录酶抑制剂依曲韦林25(TMC-125)已经被FDA批准上市，由Tibotec(Mechelen，Belgium)研发。它有一个二芳基嘧啶的基本结构，这一结构能够直接干扰周面铰链约束机制，这一机制控制转录酶亚域的协作运动。

　　二芳基嘧啶结构的分子柔韧使得依曲韦林能够在结合位点调节突变，另一方面这将显著地影响抑制作用。体外实验显示了依曲韦林抗原始HIV-1的活性(EC50=1.4μmol/L)，比对K1031、Y181C、L100I变体病毒降低了5倍多。

　　抑制剂冲重排和多为点模型，作为扭转的曲性和复位的能力，已经被用来解释依曲韦林位点的机制，也被用来解释依曲韦林好的耐药性;当依曲韦林结合K103N逆转录酶时，他采取了不同的构象。 I期临床试验集中于药物代谢动力学方面，显示了30~40h的血浆半衰期;代谢作用基本上是通过CYP3A P450细胞色素的肝脏代谢，治疗5d后达到稳定状态。

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